Targeted Therapies and National Breast Cancer Awareness Month

by on October 13, 2013

cancer targetIf it seems like almost everyone has come across someone who has or has had breast cancer, there's a good reason for that. It is the single most common type of cancer among American women after skin cancer, and the second leading cause of cancer death after lung cancer.  In fact, one case of breast cancer is diagnosed every two minutes.

But these days that isn't always a death sentence.  As of 2009, there were 2.5 million breast cancer survivors living in the United States. That is the largest group of all cancer survivors.

In fact, the 5-year survival rate for female breast cancer survivors in the US has improved from 63% in the early 1960s to 90% today.  And, since 1990, overall breast cancer mortality rates in the US have decreased 24%.

So as we come to National Breast Cancer Awareness Month, it seems as good a time as any to discuss one (and there are certainly others) reason for falling rates—targeted therapies.

To simplify what can seem a complicated discussion, let us divide breast cancer into two groups: estrogen-receptive (ER positive) and non-hormone receptive subtypes (ER negative).

A type of breast cancer known as HER2-positive falls into the ER positive category, and that is where we want to focus our attention today.

In about 20-25% of breast cancers, the cancer cells overproduce a protein that's called HER2/neu (human epidermal growth factor receptor 2). These proteins are receptors on the breast cells that, in a healthy breast, control how the breast cell grows, divides, and, if need be, repairs itself. But in this form of cancer, the HER2 gene gets overexcited, making more copies of itself than are needed.  These extra genes go ahead and tell the breast cells to make too many HER2 receptors, which causes the breast cells to multiply uncontrollably.

HER2-positive breast cancers come with some real downsides.  They grow faster--and are more likely both to metastasize and to recur--than are HER2-negative breast cancers.

But. . there are medicines that have been developed specially to treat these HER2 cancers, medicines known as targeted therapies, and they are part of the newest wave in cancer care.

Targeted therapies are a whole new approach to cancer treatment.  As opposed to chemotherapy, which may more or less willy-nilly kill 'innocent' cells with the cancer cells, the medicines or treatments that make up targeted therapies attack the specific cancer cells, leaving the healthy, normal cells alone.  They have been described as "precision medicines," designed to act like smart bombs, hitting tumor cells directly and reducing "collateral damage" to all other cells.

The very first one approved for HER2 positive breast cancer is known as Herceptin (chemical name trastuzumab), and its approval came with much hype--and great hope for the future of breast cancer treatment. Herceptin is known as a (don't panic) monoclonal antibody.  All that means is that  it's made in a lab to attack specific cancer cells.

Way back in 1988, the FDA approved Herceptin, in combination with a chemotherapy drug known as Taxol (used for cancer of the breast and ovaries and non-small lung cancers).  It was initially approved to treat metastatic cancer, which is cancer that has spread from the breast to other sites in the body. It was additionally approved as a stand-alone treatment for patients who had received prior chemotherapy treatments.

The original studies were run on 469 patients, with one group taking Herceptin plus the chemotherapy drug Taxol, used to treat cancer of the breast, ovaries, and non-small cell lung cancers--and the other group taking Taxol alone. 33% in the first group had some decrease in tumor size, as opposed to only 15% taking only Taxol. Additionally, median duration response (defined as the time from which the cancer responds to treatment to the time it begins to grow again) was seven months longer with the Herceptin/Taxol combination than with Taxol alone.

As a targeted therapy, Herceptin goes straight for the tumor cells.  It searches out and attaches itself to the HER2 receptors on the surface of the breast cancer cells, and thereby blocks them from receiving any growth signals. By thus blocking the signals, it slows--or stops--the growth of the cancer. And, again, as a targeted therapy, it does not impact non-breast cancer cells.

The response to Herceptin's appearance at the time was beyond enthusiastic.

Doctors were quick to call it a 'wonder drug.' And in the New England Journal of Medicine, one Dr. Gabriel Hortobagyi wrote in an October 20, 2005, editorial, right before FDA approval, that the latest trials,  were  "not evolutionary but revolutionary.”  It was possible, he believed, the drug was "maybe even a cure" for breast cancer.

And its promise kept growing.  The results of three trials published in 2005, using Herceptin as adjuvant therapy, meaning treatment given on top of the main treatment, indicated that the drug might actually reduce mortality by 33% and might half the rate of recurrence.

So it was no surprise that in 2006, the FDA expanded its approval to use on women who had just had their breast tumors removed by surgery, becoming a primary therapy.

A certified blockbuster, its estimated worldwide sales in 2012 were $6.08 billion.

However, for all of its promise--and for all it does--it was clear as time went on that Herceptin didn’t really seem to be a cure for cancer—and there was room for other treatments in this targeted therapies market.  So more came.

In 2007, GlaxoSmithKline's Tykerb (lapatinib) was approved, in  combination with chemotherapy drug Xelodo (used specifically in the treatment of metastic breast and colorectal cancers), for patients whose cancer had metastasized and, specifically, whose cancer had progressed--meaning the drugs had failed-- on previous treatments, including Herceptin.

Tykerb works quite differently than Herceptin.  Rather than targeting the HER2 protein on the external part of the cell, Tykerb actually enters the cell and blocks its functioning from inside. Because it uses such a different mechanism, it is ideal for patients on whom Herceptin has failed.

The early results of the clinical trials were presented at the 2006 meeting of the American Society of Clinical Oncology.  In the trial 160 women who were no longer being helped by Herceptin were given both Tykerb and chemotherapy drug Xeloda, used specifically in the treatment of metastatic breast and colorectal cancers, while 161 received only Xeloda. For the first group, the median time before the tumors started to regrow was about eight and half months.  For the second, it was four and a half months.

Tykerb's use was significantly expanded in 2010 when the FDA approved it in combination with chemotherapy drug Femara (used to slow the growth of breast, prostate and uterine cancers) as an all-oral, first-line treatment for those in the metastatic phase--meaning doctors no longer had to wait until other therapies had failed before utilizing the medication.

The pivotal study was based on 219 women, with one group treated with Tykerb plus Femara, a chemotherapy used to slow the growth of breast, prostate and uterine cancers, and the other receiving only Femara. Now, to understand these results requires knowing a little cancer research phrase: "progression-free survival" (called PFS).  The National Cancer Institute defines this as the length of time during and after treatment that the patient lives--still having the disease, so they haven't been cured--but without getting worse.

In this study, those receiving the mixture experienced a 5.2 month increase in average PFS as compared to women receiving Femara alone.

But despite such research results, Tykerb has never reached the blockbuster status of Herceptin. As of 2012, its total global sales were only $362.5 million, a mere fraction of Herceptin's.

The next therapy, which arrived with much fanfare, was Genentech's Parjeta (pertuzumab), approved by the FDA originally in June of 2012 to treat laggressive, late-stage metastatic cancer. Drug maker Genentech claimed the drug "significantly delays the time until women with very advanced cases of breast cancer gets worse."

Its modus operendi might sound very familiar: It targets cells that make too much of a protein known as. . .HER-2.

However, it is only approved for use in combination with Herception (as well as chemotherapy), again in those with HER2-positive breast cancer. Just like Herceptin, Perjeta attaches itself to the HER2 receptors on the surface of the breast cancer cells, thereby blocking them from receiving more growth signals, and slowing or stopping the growth of the cancer.  Because it targets a slightly different area on that HER2 receptor than Herceptin, however, the two drugs are complementary.

The original clinical trial involved 808 patients randomly assigned to receive Perjeta with Herceptin and chemoterhapy drug Taxol (docetaxel) or placebo in combination with the other two. The trail had not artificial end: it went on until the disease progressed, there was drug toxicity, or a subject withdrew consent.

Remember our PFS? So with the Perjeta combo there was a 6.1-month improvement in median PFS over placebo.

Genentech has pushed for further uses, however, and just this past September the FDA panel of cancer experts voted, in a nonbonding recommendation, that, because the benefits of Perjeta as an initial treatment outweigh its risks, the FDA should consider approving it as the first drug to use in the treatment process--that means before surgery. The FDA plans to decide by October 31st.

A study--run by maker Genentech--found that women who were initially treated with Perjeta were 18% more likely to be cancer-free at 12-weeks than women who received various combinations of older drugs.

In terms of the bottom line? In June of 2012, Fierce Pharma predicted high--exceedingly high--earning potential for Perjeta. Claiming the treatment was a potential blockbuster, it said analysts were estimating it could earn between $600 million and $1 billion-plus. And that was before the latest news this past month.

And they keep on coming.

In February of this year, Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine), was approved by the FDA, again, like Perjeta, orginally, for late-stage (metastatic) breast cancer, and patients who had already been treated with Herceptin and chemotherapy (specifically Taxol), and who had failed under that treatment. That makes it the fourth approved drug targeting the HER2 protein.

Kadcyla, made by Roche, combines Herceptin (which, with chemical name trastuzumab, provides the 't') with an old chemotherapy drug known as emtansine (or DM-1).  In fact, to create the new drug, scientists actually attched chemotherapy molecules to Herceptin, hanging them, as one writer describes, "like ornaments on a Christmas tree." So when Kadcyla is infused into the body,  Herceptin does its job of searching out and attaching to the  HER2 receptors.  But now it's carrying a toxin, which it releases directly at the cancer cell.  The toxin then enters the cell, killing it.

Kadcyla was evaluated in a study of 991 patients, with one group randomly assigned to receive Kadcyla, and the other to to receive Tykerb with Xeloda. Those who received Kadcyla had a median progression-free survival of 9.6 months as opposed to 6.4 months in those receiving the Tykerb/chemotherapy mixture.  Median overall survival rates were 30.9 months in the Kadcyla group as opposed to 25.1 months in the other.

Of course it's too early to tell exactly how the drug will perform in the market, but a Bernstein analyst projects sales of $660 million by 2016.

Clearly there's a lot of promise in the future of breast cancer treatment. But, despite initial excitement, we have yet to see one real miracle drug, even for the subset of breast cancer patients who are HER2 positive.  Maybe, by next year’s Breast Cancer Awareness Month. . .

Share this page


Add A Comment

24 Responses

Required fields are marked *

  1. Real excellent information can be found on blog . “We should be eternally vigilant against attempts to check the expression of opinions that we loathe.” by Oliver Wendell Holmes.

  2. Real excellent information can be found on blog . “We should be eternally vigilant against attempts to check the expression of opinions that we loathe.” by Oliver Wendell Holmes.
    ...

  3. Всего лишь отворите первую попавшуюся категорию, и
    конечно лично вы еще битый час отнюдь не сумеете
    подняться со домашнего места.

    Представленный онлайн-проект сумеет воплотить разные любовные грезы.
    Оголенные негритянки, миниатюрные азиатки, горячие брюнетки
    и дополнительно скрытые шатенкихорошо видят, каким образом молниеносно возбудить любого
    современного мужика. Абсолютно все эти нимфоманки
    всегда были разбужены исключительно в пользу того момента, преследуя цель
    создавать милое парнишкам.
    Мы постараемся каждодневно освежать на web-сайте.
    Вы лично всякий раз найдете хоть что-то новационное и еще всегда горячее.
    Эксклюзивные премиальные галереи
    легкодоступны большинству совершеннолетним посетителям.
    Присоедините интернет-ресурс в закладки вашего браузера и следовательно вы непременно точно не
    утратите его и дополнительно в силах заняться дрочкой в любое свободное
    время рабочего дня и аналогично ночи.

    этот сайт

  4. Предписание для этот вопрос показался
    крайне лёгким: конечно же, на том вебсайте, какой советует
    это конечно создать. В случае все действительно легко с одной стороны и значительно затруднительнее, чем реально показалось бы,
    с иной.
    Предварительно всего-лишь следует сортировать вебсайты совместно с хорошей подборкой секс видео - все это
    принесет возможность непрерывно избирать те видео, каковое вводит в
    возбуждение и конечно какое необходимо взглянуть.
    Таким образом что если уж на сайте просто-напросто несколько десятков видео роликов, то
    вернее всего-навсего на долгие годы
    его отнюдь не достаточно.

    Аналогично безумно важно
    изучать статистику обновлений - они могут являться очень частыми, в
    идеале - каждодневными. Такое даёт пользователю
    сладкий свободное время или заявляет о таком, что верхи интернет-проекта
    всерьез о нем беспокоится, как, например, беспокоит так же об привычных юзерах.

    Дополнительно, подбирая, где смотреть порно
    в онлайне, требуется созерцать и на
    жанровое разнообразие. Подобное все-таки ни в коем случае не индивидуальная подборка, в такой мере что например следует стать презентовано все, что в основном допускается себе изобразить - и еще, ясное дело же,
    то, что изобразить неосуществимо.

    была объявлена тут

  5. Предписание дополнительно на такой вопрос окзывается довольно незамысловатым: действительно же, на том вебсайте, тот который может предложить это в целом создать.
    Всё-таки все впрямь попросту с
    этой стороны и еще намного труднее,
    чем представляется, с другой.
    Предварительно всего-лишь необходимо избирать интернет-страницы совместно с замечательной подборкой порно - перечисленное предоставит способность каждый раз разбирать те видео роликов, какое
    заводит и какое-либо появляется желание смотреть.
    Так что в случае, если
    на портале в общем до некоторой степени десятков видео, в
    таком случае вероятнее всего на долгое время всего его никак
    не предостаточно.
    Также безумно имеет значение штудировать данные апдейтов - они могут находиться очень
    плотными, в идеале - каждодневными.

    Это гарантирует пользователю любезный времяпровождение да и заявляет об
    таком, что начальство web-ресурса вправду о нем беспокоится, каким способом ухаживает и еще о своих
    пользователях.
    Тоже, подбирая, где посмотреть порно онлайн, следует посмотреть и конечно на так называемые стилевое многообразие.
    Перечисленное все-таки абсолютно не собственная сборка, так как что случилось именно там призвано быть препровождено
    все, что едва сможете себе лично представить - да и, ясное дело же,
    то, что представить бесполезно.

    для продолжения нажмите

  6. Отголосок в текущий вопрос похоже довольно незамысловатым: разумеется же, на том портале, тот что призывает
    это конечно организовать.
    Всетаки все реально несложно с этой стороны и ощутимо затруднительнее, чем реально может
    показаться, с иной.
    Прежде в общем надобно предпочитать web-страницы совместно с превосходной выборкой порно видео - это конечно доставит шанс
    вечно выбирать те видеороликов,
    какое вводит в возбуждение да какое-либо не терпится узнать.
    Т.к. что в случае, если на портале в общем несколько десятков видео роликов, значит быстрее всего-лишь навечно этого
    никак не достаточно.
    Кроме того крайне очень важно ознакомляться статистику апдейтов
    - они сегодня обязаны находиться довольно частыми,
    в идеале - ежедневными. Все это даёт пользователю
    лестный времяпровождение и еще указывает
    о том, что администрация интернет-сайта действительно об нем беспокоится,
    совсем как ухаживает так же об
    привычных юзерах.
    Точно также, подбирая, где рассматривать порно online,
    необходимо посмотреть и дополнительно
    на жанровое различие. Все это
    все-таки далеко не индивидуальная выборка,
    таким образом что там надобно стать передано все,
    что едва сегодня можно себе представить - однако, конечно же,
    то, что вообразить немыслимо.
    этот сайт

  7. Предписание на данный вопрос представляется весьма обычным: разумеется же, на том портале,
    тот что зовет перечисленное выполнить.

    В случае все реально по настоящему
    с одной стороны да гораздо труднее,
    чем конкретно показалось бы, с
    другой.
    Изначально в общем надо избирать вебсайты вместе с хорошей подборкой
    порно видео - такое предоставит шанс каждый раз фильтровать те видеороликов, которое насаждает и далее какое-либо не терпится узнать.
    Так например что в случае, если на портале всего-лишь множество десятков
    видео роликов, в таком случае быстрее всего на долгое время
    всего этого не хватит.
    Особенно сильно самое главное учить статистику обновлений - все они обязаны являться очень
    частыми, в идеале - ежедневными.
    Это обязательно даёт пользователю сладкий досуг и конечно изрекает о этом, что верхи вебсайта реально
    об нем заботится, каким образом беспокоится так же о
    всех своих юзерах.
    Аналогично, избирая, где смотреть
    порно он-лайн, надо глядеть и на так называемые жанровое многообразие.

    Перечисленное все-таки не собственная выборка, так что например
    призвано стать познакомлено все, что единственно
    сегодня можно для себя препроводить - да, само собой разумеется же, то, что изобразить бесполезно.

    этот сайт

  8. Решение по такой вопрос кажется крайне легким: действительно же, на том сайте, что представляет перечисленное выполнить.

    Зато все истинно просто с одной стороны и также гораздо труднее,
    чем конкретно окзывается, с иной.

    Заблаговременно в итоге потребно отбирать страницы сайтов начиная
    с хорошей подборкой порнороликов - это в целом дает способность обычно сортировать те видео, точто вводит в
    возбуждение и еще каковое тянет просмотреть.

    В таком случае что в случае, если
    на вэб-ресурсе только до некоторой степени
    десятков видео, то вернее всего
    надолго его вовсе не предостаточно.

    Ещё сильно очень важно штудировать данные обновлений - они конечно обязаны фигурировать довольно плотными, в совершенстве - ежедневными.
    Это конечно обеспечивает пользователю приятный времяпрепровождение да и заявляет о этом, что руководство интернет-проекта поистине об нем печется, совсем как хлопочет так же о своих пользователях.

    Как и, избирая, где посмотреть порно в
    онлайне, следует созерцать да и на
    так называемые стилевое многообразие.
    Перечисленное все-таки абсолютно не приватная подборка, так например что там обязано стать выставлено все, что только можно себе препроводить - однако, естественно
    же, то, что представить неосуществимо.

    эта рубрика просто находка

  9. Отзыв дополнительно на представленный вопрос представляется разительно простым: разумеется же,
    на том вебсайте, что предлагает все
    это произвести. Только все истинно просто с одной стороны и ощутимо труднее, чем реально представляется, с иной.

    Больше всего необходимо предпочитать страницы сайтов начиная с хорошей подборкой порно
    - это конечно выдаст возможность непрерывно предпочитать
    те видео роликов, точто вводит в возбуждение так же какое-либо хотелось бы посмотреть.

    Т.к. что когда на портале итого до некоторой степени
    десятков видео, тогда вернее всего на много времени всего его не довольно.

    Точно также очень важно расследовать статистику обновлений - они сегодня должны существовать довольно-таки
    плотными, в совершенстве - повседневными.
    Это дает гарантию пользователю
    желанный времяпрепровождение и конечно сообщает о этом, что руководство ресурса всерьез о нем беспокоится,
    каким способом опекает и о всех своих юзерах.

    Кроме того, подбирая, где просматривать порно онлайн, требуется посмотреть и
    также на так называемые жанровое различие.
    Перечисленное все-таки далеко не частная выборка, т.к.
    что случилось именно там должно стать презентовано все,
    что едва можно конечно себе изобразить - и также, конечно же, то, что продемонстрировать нереально.

    эта категория радовала нас

  10. Предписание для данный вопрос кажется довольно
    лёгким: само собой разумеется же, на том
    web-сайте, какой зовет перечисленное произвести.
    Всё-таки все поистине легко с этой стороны
    и еще на порядок затруднительнее, чем
    конкретно представляется, с иной.

    Больше в общем требуется подбирать вэб-страницы начиная с хорошей выборкой секс видео - такое дает шанс обычно подбирать те видео
    роликов, точто заводит так
    же которое позывает окинуть взглядом.
    Т.к. что в случае, если на ресурсе всего-навсего порядочно десятков
    видео, тогда скорее всего-лишь на века всего этого еще не достаточно.

    Равным образом исключительно нужно проверять
    данные апдейтов - все они могут являться весьма
    плотными, в совершенстве - повседневными.
    Сегодня это гарантирует пользователю приятный досуг и далее сообщает о таком, что руководство web-ресурса вправду об
    нем беспокоится, подобно как беспокоит и еще об своих юзерах.

    Равным образом, подбирая, где глядеть порно в онлайне, нужно
    посмотреть и дополнительно на стилевое различие.
    Это конечно все-таки далеко не
    индивидуальная сборка, так как что
    именно там требуется быть познакомлено все,
    что едва допускается себе изобразить - однако, разумеется же, то, что доставить невозможно.

    находили тут

  11. Отклик под представленный вопрос представляется необыкновенно лёгким: конечно же, на
    том портале, который сегодня дает
    перечисленное сделать.
    Всетаки все поистине незамысловато с этой стороны
    и также на порядок труднее, чем реально показалось бы, с иной.

    Загодя только нужно предпочитать страницы вэб-сайтов совместно с хорошей подборкой порнороликов -
    это в целом принесет шанс завсегда
    фильтровать те видео, которое-нибудь насаждает и далее точто необходимо смотреть.
    Таким образом что если на ресурсе всего немного
    десятков видеороликов, то
    вероятнее всего-навсего на долгие
    годы всего этого далеко не
    предостаточно.
    Точно также сильно очень важно прослеживать данные
    апдейтов - они должны быть весьма ускоренными, в совершенстве - повседневными.

    Это конечно дает гарантию пользователю
    лестный досуг и еще изрекает о том, что начальство сайтов точно о нем беспокоится, как, например,
    хлопочет и конечно о личных юзерах.

    Как и, выбирая, где просматривать порно в онлайне, следует обращать внимание так
    же дополнительно на стилевое многообразие.

    Это конечно все-таки никак не приватная сборка,
    так что случилось именно там подобает быть доставлено все, что единственно
    допускается себе лично вообразить -
    и также, само собой разумеется же, то, что вообразить немыслимо.

    нашел вот здесь

  12. Ответ на представленный вопрос может
    показаться крайне незамысловатым: очевидно же, на том вебсайте, тот который предоставляет это конечно выполнить.
    Тем не менее все подлинно несложно с
    одной стороны да и на порядок затруднительнее, нежели окзывается,
    с иной.
    Изначально в общем нужно отбирать вэб-страницы не без отличной выборкой ххх видео - это в
    целом принесет шанс неизменно разбирать те видео роликов,
    которое вводит в возбуждение и далее которое-нибудь появляется желание смотреть.
    В таком случае что в случае, если на
    вэб-ресурсе итого множество
    десятков видео, то вероятнее всего-навсего
    надолго этого ни в коем случае не довольно.

    В равной мере исключительно самое главное ознакомляться данные апдейтов - они сегодня могут фигурировать очень ускоренными, в идеале -
    каждодневными. Это теперь гарантирует юзеру желанный времяпровождение и еще указывает о таком, что управляющие вебсайта
    реально об нем печется, совсем
    как ухаживает и еще о привычных
    пользователях.
    Ещё, предпочитая, где глядеть
    порно в онлайне, надо просматривать и еще дополнительно на
    стилевое многообразие. Это все-таки вовсе
    не личная выборка, т.к.
    что в тех местах требуется быть выставлено все,
    что едва сегодня можно себе лично препроводить -
    да, разумеется же, то, что вообразить бесполезно.

    регулярно смотрю тут

  13. Отголосок на представленный вопрос кажется крайне простым:
    несомненно же, на том web-сайте,
    что может предложить это осуществить.
    Впрочем все впрямь легко с одной стороны и гораздо проблематичнее, чем реально думается, с иной.

    Предварительно всего требуется выбирать web-ресурсы начиная с оптимальной выборкой порнороликов
    - это доставит способность вечно фильтровать
    те видео роликов, которое обзаводит или тот или другой охота вглядеться.
    Так что в случае, если на сайте
    всего разнообразного один или два десятков видеороликов, в таком случае скорее всего-лишь навечно всего его отнюдь
    не достаточно.
    Точно также крайне имеет важное значение прослеживать статистику
    обновлений - они сегодня могут стать очень
    частыми, в совершенстве - каждодневными.
    Это сегодня даёт пользователю милый досуг и конечно сообщает о таком, что верхи web-сайта вправду об нем печется,
    как будто беспокоится и также об
    всех своих пользователях.

    Особенно, выбирая, где просматривать порно он-лайн, требуется
    всматриваться и дополнительно
    на стилевое различие. Перечисленное все-таки абсолютно не личная выборка, таким образом что
    в тех местах необходимо стать препровождено все, что только сможете себе лично изобразить - и еще, конечно же, то, что продемонстрировать немыслимо.

    по данному урлу я и находил

  14. Предписание по данный вопрос может
    показаться крайне не сложным:
    само собой разумеется же, на том
    портале, какой дает все это осуществить.

    Однако все поистине просто с одной стороны и ощутимо труднее, чем реально представляется, с иной.

    Изначально всего потребно подбирать web-страницы не без неплохой выборкой секс видео - это
    в целом доставит удобный случай завсегда отбирать
    те видео, точто заводит и конечно
    которое не терпится посмотреть.
    В таком случае что если уж на интернет-ресурсе в общем порядочно
    десятков видео, тогда вероятнее всего-лишь надолго его
    абсолютно не хватает.
    Дополнительно весьма самое главное
    ознакомляться данные обновлений - все они обязаны находиться
    очень ускоренными, в совершенстве - ежедневными.
    Такое гарантирует юзеру любезный свободное время
    и еще изрекает о том, что начальство интернет-ресурса реально об
    нем беспокоится, подобно как беспокоится и конечно об собственных пользователях.

    Равным образом, избирая, где посмотреть порно online, следует посмотреть так же дополнительно на жанровое многообразие.

    Это теперь все-таки ни в коем случае не приватная коллекция,
    так как что случилось именно
    там должно быть представлено все, что только допускается
    себе лично вообразить - да и, естественно же, то,
    что доставить немыслимо.
    здеся топ контент

  15. Отклик в такой вопрос окзывается
    исключительно несложным: естественно же, на
    том вебсайте, который сегодня рекомендует
    перечисленное создать. Зато все впрямь по
    настоящему с этой стороны и гораздо затруднительнее, чем реально показалось, с другой.

    Предварительно всего-навсего надобно сортировать web-ресурсы начиная с
    замечательной выборкой секс роликов -
    это даст возможность извечно разбирать
    те видео роликов, точто насаждает и конечно
    какое-либо есть желание обозреть.

    Т.к. что в случае, если на интернет-ресурсе
    только пару десятков видео, то вероятнее
    всего-навсего на долгое время этого отнюдь не хватит.

    Равным образом весьма очень важно отслеживать данные апдейтов
    - они конечно могут являться относительно частыми, в совершенстве - ежедневными.
    Это теперь даёт юзеру любезный досуг и далее рассказывает о том,
    что редакция интернет-проекта всерьез о нем ухаживает, совсем
    как беспокоит и конечно о своих пользователях.

    Также, предпочитая, где глядеть порно в онлайне,
    потребно посмотреть и еще на так называемые стилевое различие.
    Такое все-таки вовсе не собственная выборка, т.к.
    что именно там должен стать передано все, что однако сможете для себя
    препроводить - и далее, конечно же, то, что представить нельзя.

    регулярно смотрю тут

  16. Ответ дополнительно на этот вопрос наверное весьма лёгким: несомненно же, на том web-сайте, тот что рекомендует такое осуществить.

    При всем том все точно по настоящему с этой стороны так же гораздо проблематичнее, чем конкретно думается,
    с иной.
    Прежде только желательно делать выбор ресурсы
    не без замечательной выборкой порно - это
    обязательно даст вероятность каждый раз разбирать те видео роликов, какое-нибудь насаждает или которое хотелось бы рассмотреть.
    Т.к. что когда на сайте всего разнообразного сколько-нибудь десятков видео, тогда больше всего на долгие годы всего его вовсе не хватит.

    Аналогично довольно очень важно штудировать статистику обновлений -
    они сегодня должны находиться весьма плотными, в идеале - каждодневными.

    Это теперь гарантирует юзеру лестный
    досуг и конечно говорит о таком, что управляющие веб-сайта не без того об нем ухаживает,
    как ухаживает и еще о своих юзерах.

    Как и, избирая, где рассматривать порно
    в онлайне, следует глядеть так же на стилевое многообразие.

    Это конечно все-таки отнюдь не собственная коллекция, так как это например должно стать доставлено все,
    что однако можно конечно себе изобразить - и еще, конечно же, то,
    что доставить неосуществимо.
    нашел вот здесь

  17. Отзыв по сей вопрос кажется необыкновенно
    не сложным: несомненно же, на том портале,
    который сегодня призывает все это выполнить.
    Как правило все действительно несложно с этой стороны да неизмеримо проблематичнее, нежели окзывается, с иной.

    Загодя всего-лишь нужно фильтровать веб-сайты
    не без отменной подборкой порно
    - все это предоставит вероятность вечно подбирать те видеороликов, каковое вводит в возбуждение
    да и тот или другой хотелось бы рассмотреть.
    Так например что если на портале всего разнообразного пару десятков видеороликов, в таком случае вероятнее
    всего на много времени всего его абсолютно не предостаточно.

    Ещё сильно важно штудировать статистику апдейтов - они сегодня могут присутствовать довольно-таки плотными,
    в идеале - ежедневными. Это такие даёт
    юзеру милый досуг и поэтому указывает об этом,
    что начальство сайта всерьез о
    нем ухаживает, совсем как
    ухаживает да и об личных пользователях.

    В равной мере, выбирая, где просматривать порно онлайн,
    надо всматриваться и еще дополнительно на жанровое
    разнообразие. Такое все-таки отнюдь не персональная
    подборка, в таком случае это в
    тех местах подобает стать доставлено все,
    что только лишь сможете себе представить - да, само собой разумеется же, то, что доставить
    нереально.
    вот же то что искали все

  18. Отголосок дополнительно на на этот вопрос кажется весьма не сложным:
    естественно же, на том вебсайте, тот который
    призывает это обязательно
    сделать. Как правило все поистине попросту с одной стороны
    и значительно затруднительнее, чем реально показывается,
    с другой.
    Загодя в общем требуется сортировать онлайн-ресурсы не без хорошей
    выборкой порно - подобное даст возможность всегда предпочитать те
    видео роликов, каковое обзаводит или то которое тянет поглядеть.
    Таким образом что в случае, если на вэб-ресурсе итого несколько десятков видеороликов,
    тогда быстрей всего на много времени этого еще не предостаточно.

    Точно также исключительно нужно проверять данные
    апдейтов - они могут присутствовать
    относительно ускоренными, в идеале - ежедневными.
    Это теперь даёт пользователю приятный свободное время да говорит о том, что
    начальство ресурса не без того об нем
    хлопочет, как хлопочет и также
    об личных пользователях.

    Аналогично, предпочитая, где просматривать порно online, потребно посмотреть и дополнительно дополнительно на жанровое многообразие.
    Перечисленное все-таки никак не приватная подборка, в таком случае это в тех местах
    подобает быть познакомлено все, что единственно возможно для себя вообразить - и, ясное дело же,
    то, что доставить неосуществимо.

    а вот и новый раздел

  19. Отклик по текущий вопрос может показаться
    очень несложным: разумеется же, на том веб-сайте, тот
    что дает это теперь сделать.
    В случае все фактически легко с одной
    стороны да ощутимо проблематичнее, чем конкретно показалось бы,
    с другой.
    Прежде всего-лишь следует подбирать онлайн-ресурсы совместно
    с оптимальной выборкой секс роликов - такое
    выдаст шанс неизменно
    избирать те видео роликов, то или другое заводит и поэтому
    точто позывает взглянуть. В
    таком случае что когда на вэб-ресурсе в итоге множество
    десятков видео роликов, значит быстрей
    всего на века его совершенно
    не достаточно.
    Равным образом сильно весомо
    смотреть данные обновлений - они могут
    существовать очень ускоренными, в совершенстве - повседневными.
    Данное обеспечивает юзеру желанный времяпрепровождение
    и еще изрекает об таком, что администрация сайта впрямь об нем беспокоится, как будто опекает
    и конечно об собственных пользователях.

    Тоже, выбирая, где рассматривать порно online, нужно просматривать и конечно на стилевое
    многообразие. Это в целом все-таки не персональная выборка, так например что именно там должен быть доставлено все, что в основном допускается себе лично препроводить - и также,
    естественно же, то, что продемонстрировать бесполезно.

    видели вот по этой ссылке

  20. Предписание на на этот вопрос наверное безмерно
    незамысловатым: действительно же, на том портале, какой зовет все
    это произвести. Всё же все реально по настоящему с этой стороны да и на порядок сложнее, чем реально показалось,
    с другой.
    Заблаговременно всего-лишь желательно отбирать страницы
    сайтов совместно с отменной выборкой порно -
    такое даст вероятность вечно отбирать те видео роликов, то которое обзаводит
    и конечно которое появляется желание
    посмотреть. В такой мере что если
    на сайте в общем несколько десятков
    видео роликов, то вернее всего на много
    времени его ни в коем случае не хватит.

    В равной мере безумно нужно отслеживать статистику
    обновлений - они конечно могут существовать относительно плотными, в идеале -
    повседневными. Это сегодня дает гарантию юзеру желанный времяпрепровождение
    и также рассказывает о таком, что
    начальство сайта взаправду о нем печется, каким способом беспокоит и также о имеющихся пользователях.

    Тоже, избирая, где посмотреть порно в онлайне,
    следует обращать внимание и еще дополнительно на стилевое различие.
    Это сегодня все-таки отнюдь не личная выборка,
    в таком случае это именно там должен стать доставлено все, что в
    основном сможете себе препроводить
    - и далее, конечно же, то, что продемонстрировать неосуществимо.

    если ищешь то кликай

  21. Отзыв по данный вопрос похоже безмерно легким: конечно же, на том web-сайте, какой призывает это обязательно произвести.
    При всем том все подлинно по настоящему
    с этой стороны да в разы труднее,
    чем конкретно может показаться,
    с другой.
    Больше всего-лишь потребно отбирать страницы вэб-сайтов с оптимальной выборкой порнороликов - подобное предоставит опцию вечно
    выбирать те видео, какое заводит или
    то которое появляется желание окинуть взглядом.
    Т.к. что если уж на сайте итого немного десятков видеороликов, тогда быстрее всего-навсего на века всего его абсолютно не предостаточно.

    Точно также безмерно важно отслеживать
    данные апдейтов - они сегодня обязаны быть очень частыми,
    в совершенстве - повседневными.
    Данное даёт пользователю любезный
    времяпровождение да вещает об том, что администрация ресурса всерьез об нем беспокоится, совсем как опекает и конечно об личных пользователях.

    Также, избирая, где смотреть порно онлайн, надо всматриваться и конечно на стилевое различие.
    Это теперь все-таки ни в коем случае не личная подборка, в
    таком случае это именно там требуется
    быть показано все, что в основном можно конечно для себя вообразить - да, конечно же, то, что изобразить невозможно.

    была объявлена тут

  22. Предписание дополнительно на сей вопрос показался безмерно не сложным: действительно же, на том веб-сайте, какой рекомендует это
    осуществить. Однако все точно просто с одной стороны да
    и в разы проблематичнее, чем конкретно показалось бы,
    с иной.
    Загодя в итоге потребно
    подбирать ресурсы с замечательной выборкой порно видео
    - это в целом предоставит
    удобный случай неизменно разбирать те видео роликов, какое-либо заводит и поэтому
    которое-нибудь позывает рассмотреть.

    Т.к. что если уж на ресурсе в общем несколько
    важных десятков видео, значит скорее всего-лишь на долгий срок всего его еще не достаточно.

    Аналогично довольно имеет
    важное значение расследовать данные апдейтов - они конечно должны присутствовать относительно учащенными,
    в идеале - каждодневными. Это конечно
    дает гарантию юзеру милый времяпровождение да
    указывает об таком, что управляющие
    web-ресурса не без того о нем ухаживает, подобно как заботится да и
    о всех своих пользователях.

    В равной мере, выбирая, где посмотреть порно в онлайне,
    следует глядеть и еще дополнительно на стилевое многообразие.
    Это сегодня все-таки далеко не собственная сборка,
    так например что там должен стать выставлено
    все, что единственно сегодня можно себе препроводить - и поэтому, само
    собой разумеется же, то, что изобразить неосуществимо.

    а вот и то что искали многие

  23. Предписание в этот вопрос кажется
    довольно не сложным: само собой разумеется же, на том вебсайте, что призывает это осуществить.

    Однако все подлинно по настоящему с этой стороны и гораздо затруднительнее, чем кажется, с
    иной.
    Прежде просто-напросто потребно делать
    выбор страницы сайтов с отменной выборкой секс роликов -
    подобное дает функцию вечно выбирать те видео роликов, точто заводит и дополнительно тот или другой позывает смотреть.

    Т.к. что в случае, если на сайте просто-напросто немного десятков видео, в таком случае скорее всего-навсего на много времени
    его еще не довольно.
    Также возможно очень имеет значение
    учить данные апдейтов - они могут быть
    очень частыми, в идеале - повседневными.
    Данное даёт пользователю угодный досуг и далее говорит
    об том, что редакция сайта взаправду об нем заботится, как будто опекает и
    еще об всех своих пользователях.

    Тоже, предпочитая, где просматривать порно в онлайне, следует созерцать да и
    дополнительно на стилевое многообразие.
    Это в целом все-таки вовсе не личная коллекция, в таком
    случае это именно там обязано быть препровождено все, что едва возможно себе лично изобразить -
    и, ясное дело же, то, что продемонстрировать
    немыслимо.
    что нашлось здесь

  24. Отзвук под таковой вопрос показался разительно несложным: очевидно же, на том портале, тот что дает такое осуществить.
    Тем не менее все точно незамысловато с этой стороны
    и также гораздо сложнее, чем конкретно показывается, с иной.

    Прежде всего необходимо сортировать веб-сайты не
    без замечательной выборкой порно видео - это дает удобный случай всегда
    разбирать те видео роликов, то или
    иное обзаводит да и то которое позывает
    смотреть. Таким образом что в случае, если на
    интернет-ресурсе всего
    разнообразного сколько-нибудь десятков видео роликов,
    тогда быстрее всего-лишь на века этого совершенно не достаточно.

    Также возможно крайне нужно отслеживать статистику обновлений - все
    они могут находиться довольно-таки нередкими, в идеале
    - каждодневными. Это гарантирует юзеру сладкий времяпровождение и также изрекает об этом, что администрация
    web-ресурса истинно о нем заботится, подобно
    как беспокоит и еще об личных юзерах.

    Также, подбирая, где посмотреть порно онлайн, потребно обращать внимание и дополнительно на
    так называемые жанровое разнообразие.
    Это все-таки отнюдь не приватная коллекция,
    в такой мере что случилось
    например надобно быть презентовано все,
    что однако сегодня можно себе лично представить - и еще, естественно же, то, что продемонстрировать невозможно.

    а вот и новый раздел

« | »